VACCIN GARDASIL, TOME1: QUELS AVANTAGES ?

Certains papillomavirus humains peuvent entrainer, à l'occasion de rapports sexuels, une contamination génitale qui peut parfois diffuser sur le col de l'utérus. Cette infection guérit spontanément dans la majorité des cas mais peut aussi aboutir à une infection chronique qui colonise certaines cellules du col utérin, risquant à long terme de dégénérer en cancer du col. Afin de prévenir ces infections génitales, une vaccination ciblée sur ces virus spécifiques est proposée aux jeunes filles pré-adolescentes avant le début de leur vie sexuelle. Des polémiques existent cependant depuis le début de leur utilisation portant à la fois sur une efficacité hypothétique et aussi sur la possibilité de survenue d'effets indésirables graves.

 

Vous avez dit papillomavirus ? 

Les papillomavirus appartiennent à une famille de virus qui compte plus d'une centaine de variants ou génotypes. On nomme en anglais "human papillomavirus" (HPV) les génotypes spécifiques à l'espèce humaine qui sont environ 80. Ils sont différenciés par un numéro qui correspond à leur ordre chronologique de découverte. Ce sont des virus à ADN, "nus" (sans enveloppe). Ces virus sont pourtant très résistants aux conditions environnementales (froid, chaleur, solvants, agents chlorés, antiseptiques…) et conservent donc leur contagiosité dans le milieu extérieur. 

1. Certains types de HPV se propagent surtout par contacts cutanés et sont à l'origine des verrues vulgaires (HPV 1, 2, 4, 27, 29, 57, 75) ou des verrues planes sur le visage le plus souvent (HPV 3, 10, 28). Ces verrues sont d'évolution bénigne, même si elles sont parfois d'évolution prolongée ou récidivante.

2. D'autres sous-types viraux (HPV 6, 11, 54) ont une localisation génitale et occasionnent des verrues appelées condylomes, pouvant se localiser sur la vulve, le périnée, le pénis, l'anus. Ces verrues peuvent avoir un aspect bourgeonnant (condylomes acuminés ou "crêtes de coq"), ou un peu bombé (condylomes papuleux).

Condylomes acuminés

On n'observe quasiment pas ce type de verrues chez l'enfant car ils se transmettent par voie sexuelle plus que cutanée. Ils touchent indifféremment les hommes et les femmes jeunes, principalement au début de leur vie sexuelle. Le risque de contamination est très important même après un seul rapport sexuel avec une personne porteuse, mais l'apparition des condylomes ne se fait qu'après 3 à 6 mois suivant la contamination. Quelquefois le virus peut rester latent plusieurs mois ou années. Ce portage asymptomatique, sans lésion visible est très fréquent, concernant presque un quart de la population de moins de 25 ans sexuellement active. La virulence, ou au contraire la mise au repos du virus, reste inexpliquée.

Ces papillomavirus étant résistants aux conditions environnementales, une transmission indirecte par l'eau, du linge de toilette ou du matériel souillé est possible, de même que par les saunas ou les jacuzzis. L'utilisation du préservatif s'avère moyennement efficace envers la contamination par ces virus HPV. La régression spontanée est possible, mais l'évolution classique est habituellement l'extension des lésions en taille et en nombre, occasionnant donc une gêne esthétique. Il n'y a jamais d'évolution cancéreuse, mais les récidives sont très fréquentes.

3. La troisième famille des HPV est représentée par des génotypes responsables de contaminations muqueuses (anus, bouche, pharynx, œsophage) et génitales (pénis, vulve, vagin, col de l'utérus). Cette infection est très fréquente puisque l'on considère que plus de 70% des personnes ayant une activité sexuelle rencontrent ce type de HPV au moins une fois dans leur vie. La contamination se fait également à l'occasion de rapports sexuels ou même par simple contact cutané. Une quinzaine de souches possèdent un potentiel cancérigène élevé (HPV 16 et 18 surtout, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82...) du fait de leur capacité à s'intégrer au génome des cellules infectées [1]. Les types les plus courants de HPV à haut risque varient selon les pays. Chez la femme, une contamination génitale peut occasionner une diffusion de virus sur le col de l'utérus qui guérit dans la majorité des cas puisque le virus disparait spontanément en 12 mois à 24 mois (90%). 

Ce n'est donc simplement que chez 10% des femmes infectées que le virus pourra persister plusieurs années au niveau du revêtement superficiel du col de l'utérus, puis colonisant certaines cellules de cette muqueuse, risque ensuite d'évoluer vers un cancer. Les génotypes les plus souvent responsables (70%) de ces cancers du col sont les HPV 16 et 18. Ce cancer est attribuable, dans près de 100 % des cas, à une infection par un ou plusieurs de ces génotypes d'HPV (dont on peut retrouver l'ADN dans les cellules tumorales).

Ces HPV (surtout le type 16) peuvent être impliqués plus exceptionnellement dans le développement de cancers ano-génitaux (anus, vulve, vagin, pénis) ou des voies aérodigestives (bouche, oropharynx) lors de contacts oro-sexuels aussi bien chez la femme que chez l'homme. 

Quand l'infection à HPV devient 

précancéreuse ou cancéreuse :

Lorsqu'un HPV de la 3ème famille s'installe durablement au niveau du col, il peut s'introduire dans certaines cellules superficielles et y provoquer des modifications oncogènes, on parle alors de dysplasies. Ces lésions les plus fréquentes affectent la plupart du temps l’exocol, c'est à dire la partie externe du col. Un cancer du col de l'utérus peut alors parfois se développer ensuite sur la première couche muqueuse du col de l'utérus, autrement dit en surface, sur le tissus qui le recouvre (l’épithélium).

Ces lésions dysplasiques sont aussi qualifiées de "néoplasies cervicales intraépithéliales" ou CIN. Celles-ci peuvent exister sous des formes plus ou moins intenses et profonds. Elles sont ainsi classées en trois grades de gravité (de 1 à 3)selon l'extension en profondeur et le degré d'invasion de l’épithélium par les cellules anormales (CIN 1, CIN 2 et CIN 3).

  

Évolution naturelle des lésions CIN (Ostor, 1993)

Ces lésions possiblement "précancéreuses" disparaissent le plus souvent spontanément, ou peuvent progresser vers une lésion plus sévère ou plus rarement vers un cancer. Cette évolution est fonction du degré d'invasion du revêtement de la muqueuse du col. Les lésions classées CIN 1 ne donnent lieu à un cancer que dans 1% des cas, les CIN 2 dans 1,5% et les CIN 3 dans 12 % des cas. Un cancer du col survient donc dans 14,5% des 10% de dysplasies persistantes du col utérin, soit donc dans environ 1,5% de la totalité des infections à HPV initiales. Le type de cancer qui se développe est alors le plus souvent un "carcinome épidermoïde". 

Cette évolution est très lente puisqu'un cancer apparaît généralement 10 à 15 ans après l'infection initiale par le HPV. Il peut mettre 5 à 10 ans seulement chez des femmes présentant un système immunitaire affaibli (SIDA). 

Colposcopie

Le dépistage systématique régulier de dysplasies (CIN) permet une détection précoce de lésions précancéreuses du col utérin. Ce dépistage existe en France depuis les années 90 et il est désormais proposé de façon systématique et pris en charge à 100% depuis 2019. Cet examen simple et indolore repose sur la réalisation préalable d'une colposcopie (examen à la loupe de l'aspect du col de l'utérus). Un frottis du col utérin (prélèvement par un écouvillon de cellules situées à la surface du col) est réalisé puis analysé au microscope. Ce dépistage est recommandé tous les trois ans chez toutes les femmes âgées de 25 à 65 ans, ayant ou n'ayant pas eu des relations sexuelles. Dans certains pays, l’utilisation d’un test de recherche locale de virus HPV précède un frottis complémentaire si le test viral est positif. La fiabilité de cette méthode très simple serait nettement plus élevée, évitant les faux négatifs de certains frottis.

En cas de lésions de haut grade (CIN 3) retrouvées au frottis, une recherche de l'ADN des virus HPV "à haut risque de cancer" (16, 18...) est effectuée. On propose alors une "conisation" ("rabotage" d'une collerette du col utérin) ou un traitement local au laser, traitements préventifs qui évitent le risque de passage au stade du cancer.

Le nombre de nouveaux cas recensés de cancers du col en France était de 2920 pour l'année 2018, soit une incidence annuelle de 6 cas pour 100.000 femmes. Le nombre de décès par cancer a été de 1117 la même année. Le cancer du col de l’utérus représente 0,7% de l’ensemble des cancers en France et se situe par sa fréquence au 12e rang des cancers féminins (Réseau FRANCIM). Il peut survenir à tout âge, cependant l’âge médian de sa découverte est de 51 ans. Une étude de génotypage des HPV retrouvés chez 516 femmes françaises atteintes d'un cancer du col a retrouvé le plus souvent le type 16 (73%), puis le HPV 18 (19%) et le HPV 31 (7%) mais une infection multiple est également possible (22%). [2]

Le tabac (risque deux fois supérieur par rapport aux non-fumeuses) [3], l’exposition in utero au diéthylstilbestrol (Distilbène), la survenue d'autres MST (herpès, chlamydia), l’infection par le VIH (immunodépression), les contraceptifs oraux prolongés, les rapports sexuels à un âge précoce et les partenaires sexuels multiples sont associés à une plus grande fréquence de cancers du col de l’utérus. Des conditions d'hygiène défectueuses ne sont pas des facteurs de risque prouvé ni le type d'alimentation. Les populations à faible niveau de vie sont cependant notablement plus à risque, probablement du fait de l'accessibilité limitée aux soins médicaux préventifs et curatifs.

Incidence et mortalité annuelles des cancers du col en France

En France, l'incidence annuelle du cancer du col est en baisse constante depuis les années 1980. Elle est passée de 22,4 en 1975 à 6,7/100.000 femmes en 2018 (soit moins 2,5 % par an). Ceci grâce au dépistage systématique par frottis et la recherche de la présence locale de HPV. Cependant, presque une femme sur deux (entre 45 et 55 % selon la région) ne fait pas pratiquer de frottis tous les trois ans, rendant cette prévention moins efficace. Le cancer du col de l’utérus est un cancer de pronostic moyen avec une survie nette à 10 ans de 59 %. Le taux de mortalité a fortement diminué depuis les années 1980 (moins 3,2% par an) avec cependant un ralentissement de cette baisse depuis les années 2000. Ce taux en 2017 est de 1,7/100.000 [4].

Incidence du K du col en Europe

 L'incidence du cancer du col de l'utérus est très variable selon les différentes politiques de dépistage. Dans les pays développés, des programmes sont le plus souvent en place pour permettre aux femmes d’être dépistées régulièrement par la technique du frottis, ce qui permet de déceler la plupart des lésions précancéreuses à des stades où elles peuvent être facilement traitées. Le traitement précoce permettrait de prévenir jusqu’à 80% des cancers du col dans ces pays. Par exemple, l’incidence annuelle est faible, 4,7/100.000, en Finlande où le dépistage national est organisé depuis 1962, contre   16,6/100.000 en Slovaquie où aucun programme n'existe. 

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Le chiffre actuel de l'incidence en France de 6,7/100.000 femmes se situe donc entre ces deux extrêmes, au 7ème rang des pays de l'Union européenne, derrière Suisse, Finlande, Espagne, Autriche, Luxembourg, Pays-Bas.

Les pays en voie de développement regroupent 83 % des nouveaux cas de cancer car l’accès limité à un dépistage efficace signifie que la maladie n’est souvent identifiée qu'à un stade avancé. En Afrique subsaharienne, l'incidence annuelle est de 35/100.000. Cette fréquence culmine dans les pays d'Afrique du Sud ou l'incidence annuelle peut dépasser 60/100.000. En outre, les perspectives de traitement de cette maladie à un stade très avancé sont assez médiocres, d’où un taux de décès plus important dans ces régions où le cancer du col est la principale cause de mortalité féminine.

 

Quels sont les vaccins anti-HPV actuels ?  

1. Un vaccin recombinant dirigé contre 4 génotypes viraux [6, 11, 16 et 18 ] a obtenu une autorisation de commercialisation en septembre 2006 sous le nom de GARDASIL (Développé par Merck et commercialisé par Sanofi Pasteur en France). Il a été remplacé en 2018 par un vaccin équivalent, le GARDASIL 9 mais qui contient 5 génotypes supplémentaires [types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58].

Ces deux vaccins recombinants sont préparés par "génie génétique" à partir de cellules de levures (saccharomyces cerevisiae). Celles-ci servent "d'usines" où ont été insérés les gènes du HPV, programmés pour fabriquer la protéine d'enveloppe (appelée L1) de la capside virale (structure qui entoure l'ADN viral). Ces protéines L1 sont recueillies et purifiées. Elle peuvent ensuite s'assembler entre elles, 5 par 5, en formant des capsomères L1. Ceux-ci s'assemblent ensuite entre eux, créant une capside vide que l'on nomme "pseudo-particule virale" ou VLP puisqu'elle ne contient pas l'ADN viral, et ne peut donc pas infecter les cellules ni se multiplier. Le vaccin GARDASIL actuel contient donc 9 types de VLP. La monographie du vaccin spécifie que ces VLP « ne contiennent pas d'ADN viral, elles ne peuvent pas infecter les cellules, se multiplier, ni provoquer de maladies ». Cette affirmation du laboratoire producteur sera remise en question un peu plus loin.

L’adjuvant est l'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe (0,5 mg d'Al), beaucoup plus immunogène que l'hydroxyde d'aluminium. Les additifs sont le borax (conservateur, reprotoxique) et du polysorbate 80 (émulsifiant). 

Son prix de vente est de 136 €. Le schéma vaccinal est de 2 doses espacées de 6 mois entre les âges de 9 et 14 ans et 3 doses à partir de 15 ans (0, 2 et 6 mois). L'utilisation de simplement 2 doses avant l’âge de 15 ans est liée à une meilleure réponse immunitaire à cet âge de la vie.

2. L'autre vaccin recombinant dirigé contre les deux principaux types responsables de cancers du col [16 et 18] a été commercialisé en 2007 sous le nom de CERVARIX (laboratoire GSK). Ce vaccin est dit bivalent, car contenant seulement 2 "pseudo-particules virales" ou VLP qui sont également des protéines "L1", composants de la capside des virus HPV 16 et 18. La production de ces protéines d'enveloppe est obtenue par l'introduction des gènes correspondants dans un "baculovirus" (virus contaminant des insectes).

Le CERVARIX contient deux adjuvants, de l'hydroxyde d'aluminium (0,5 mg en Al) et de l'ASO4 (squalène). Ce dernier adjuvant, utilisé pour le vaccin PANDEMRIX, lors de la grippe H1N1 en 2009, est accusé d'être en lien avec la survenue de cas de narcolepsies [5]. Le prix à la vente est de 110 €. Le schéma vaccinal est le même que pour son concurrent.

Ces 2 vaccins ne sont pas interchangeables et toute vaccination initiée avec l’un des deux doit être poursuivie avec le même produit.

  

Les recommandations officielles des "autorités de santé":

Les recommandations officielles françaises prévoient, en 2019, une vaccination systématique de toutes les fillettes âgées de 11 à 14 ans, précisant que cette vaccination est d'autant plus efficace que les jeunes filles n'ont pas encore été exposées au risque d'infection à HPV (soit avant les premières relations sexuelles). Il est également recommandé de réaliser un "rattrapage" pour les jeunes filles entre 15 et 19 ans révolus (avec le risque de vacciner des personnes déjà contaminées par un HPV comme nous le reverrons). 

   

Il est également recommandé en France une vaccination des hommes ayant des relations homosexuelles par le Gardasil 9, jusqu'à l'âge de 26 ans, en prévention de verrues ano-génitales et des risques de cancers anogénitaux. A la suite des recommandations de la Ligue contre le cancer, notre Ministre de la Santé a déclaré début 2019 qu'elle était favorable à l'extension de cette indication à tous les jeunes garçons, attendant avec impatience l'avis de la HAS (Haute Autorité de Santé). En attendant cet avis, une "expérimentation" d'incitation à la vaccination anti-HPV gratuite de tous les collégien(ne)s doit débuter en Octobre 2019 dans deux régions (Grand Est et Guyane) et se prolonger sur 3 années.  

Cette vaccination n'est pas (encore) imposée par la loi… mais cette obligation semble être aussi dans les cartons (chez certains Sénateurs pour l'instant). La France reste en effet le mauvais élève de la classe puisque le taux d'adolescentes vaccinées stagne entre 15 et 20%. Le champion du monde est l'Australie où il a été atteint une couverture vaccinale de presque 80% des filles et de 75% pour les garçons, pays exemplaire pour une presse très crédule qui proclame la prochaine disparition du cancer du col de l'utérus dans les années à venir.

Que sait-on actuellement de l'efficacité des vaccins ?

Bien que la vaccination soit souvent présentée comme étant la première arme de prévention de la survenue ultérieure de cancers de l'utérus, il est bien évident que cet argument n'est pour l'instant qu'une pure hypothèse. En effet ces cancers ne se développant en moyenne qu'une quinzaine d'années après l'infection locale par les HPV oncogènes, il nous faudra attendre encore quelques temps pour que des études épidémiologiques sérieuses et indépendantes démontrent le bien-fondé de cette théorie.

Dans l'impossibilité initiale de prouver l'efficacité directe de ces vaccins sur le cancer à éradiquer, l'industrie pharmaceutique s'est donc d'abord concentrée sur la fabrication de copies des principaux virus responsables, les HPV 16 et 18, coupables du développement de la quasi-totalité des lésions précancéreuses du col (au moins 70%). Ces deux génotypes constituent donc les composants obligés des deux vaccins actuellement sur le marché. Ne pouvant pas estimer directement l'action préventive espérée sur des lésions cancéreuses du col utérin, les essais cliniques ont comparé (sujets vaccinées versus population non vaccinée), la fréquence de lésions précancéreuses du col utérin de haut grade (CIN-2 et CIN-3) associées à la présence des deux génotypes HPV à haut risques (16, 18) contenues dans ces vaccins. 

Or la question majeure concernant l'évaluation de ce type de vaccin est de savoir s'il réduit non seulement les lésions dysplasiques en lien avec des HPV 16 et 18, mais surtout le risque global de cancer du col, quelque soit le génotype en cause. 

Ces études ont d'abord été pilotées par Merck [6], aux USA sous l'égide bienveillante de la FDA (Food and drugs administration). En effet alors qu'aucune menace épidémique ne concernait ce virus, Merck a obtenu en 2002, des experts de la FDA  une procédure accélérée d'homologation de leur vaccin Gardasil. Ce passe-droit a ouvert la porte au développement d'essais cliniques rapides et limités (efficacité sur la prévention des lésions précancéreuses des seuls génotypes 16 et 18).

L'étude initiale (dite "par protocole") concernait des jeunes femmes de 16 à 26 ans, dont on avait vérifié au préalable qu'elles n'avaient pas déjà été infectées par l'un des 2 génotypes vaccinaux majeurs (HPV 16 et 18). La durée d'observation de l’efficacité sur la survenue de lésions dysplasiques de haut grade (CIN 2 et 3) liées aux génotypes

16 et 18 fut brève, 1 an 1/2 en moyenne, et comparait une population vaccinée à une autre recevant un placebo. Si aucune lésion dysplasique dues à ces génotypes vaccinaux ne fut décrite dans le groupe vacciné, le degré d’efficacité dans la prévention des dysplasies associées à tous types de HPV n'était que de 16,9% par rapport au groupe témoin, soit un taux non significatif. Ce résultat de l'étude primitive ne fut bien sûr pas publié et l'on doit ce scoop à une journaliste et un gynécologue [7] qui ont réussi à obtenir et exploiter minutieusement ces données auprès de la FDA.

Dans l'intervalle, une autre étude avait été mise en route, portant sur un sous-groupe redéfini après le début de l'étude initiale, car sensée mieux représenter la population à vacciner. Les femmes, du même groupe d'âge, devaient également ne pas avoir été contaminées auparavant par l'un des 14 génotypes HPV oncogènes possibles. Le taux de réduction du risque de dysplasies dues à n'importe quel génotype dans le groupe vacciné était cette fois plus élevé, de 43 %, 3 ans 1/2 après la vaccination. Cependant ces chiffres ont été calculés sur des sous-groupes dont la définition a changé plusieurs fois en cours d'études et sur des analyses complémentaires complexes définies à postériori, ce qui affaiblit le niveau de preuves selon la revue indépendante médicale Prescrire [8]. 

Taux de réduction du risque de 

dysplasie à la fin de l'étude (42 mois de recul)

43% dans la population vaccinée (trait plein)

versus placebo (pointillés)

Ces données paraissant par ailleurs plutôt faibles par rapport à la fréquence très dominante des HPV 16 et 18 responsables en principe d’au moins 70% des lésions dysplasiques. Si le chiffre de réduction du risque est nettement inférieur, on peut penser que l'éradication des HPV 16 et 18 a pu laisser possiblement le champ libre à d'autre virus oncogènes [9]. Ce phénomène de remplacement viral favorise l'émergence d'autres virus HPV à haut risque, déplaçant ainsi le problème sans le résoudre. Malgré ces résultats troublants, la FDA autorisa en 2006 la commercialisation du Gardasil aux USA, seulement 9 mois après le début de cette seconde étude. Celle-ci en était alors à ses balbutiements et ne fut publiée qu'en 2010 [10]  

  

Quand "Cochrane" s'en mêle…

Une méta-analyse réalisée par la collaboration "Cochrane" a été publiée en 2018 [11]. Celle-ci a intégré l’interprétation de 26 articles randomisées (vaccinées versus témoins), dont 7 seulement testaient le Gardasil et 18 concernaient le Cervarix. Parmi ces articles, 10 publications ont étudié la protection contre l'apparition de dysplasies de haut grade (CIN-2 et CIN-3) chez des femmes âgées de 15 à 26 ans sur un suivi allant de 3 ans 1/2 à 8 ans. Les conclusions globales semblent favorables quant à l’évaluation de l’efficacité des deux vaccins.

- La protection est très efficace, chez les sujets initialement indemnes de contamination par les HPV 16 ou 18, ou ne possédant aucuns typages de HPV à haut risque cancérigène. Chez ces femmes non contaminées, la vaccination réduit significativement (efficacité de 95%) l'apparition de tous types de dysplasies associée aux HPV 16 et 18, par rapport à un placebo.

- Par contre le risque relatif de voir survenir des lésions dysplasiques dues à tous types de virus HPV (sauf les typages 16 et 18) est plus élevé par rapport aux femmes non vaccinées. Si l'on comptabilise toutes les lésions CIN-3, ce risque augmente après une vaccination bivalente Cervarix (0,55) et encore plus avec le quadrivalent Gardasil (0,81), soit des efficacités respectives de 45% et 19%.

- Les vaccinations réalisées chez des femmes âgées de 25 à 45 ans sont totalement inefficaces, probablement en lien avec une infection antérieure à HPV.

Depuis l'acquisition de ce « label Cochrane »,  les autorités sanitaires sont confortées dans leurs projets de convaincre les derniers parents réticents et les médecins hésitants. Mais, alors que cette collaboration avait acquis jusque-là une notoriété d'indépendance et de transparence sans failles, une contestation bruyante est apparue en son sein emmenée par le Dr. Peter Gøtzsche, membre fondateur et pilier de l'organisation. Ce dernier l'a lourdement payé en étant démis de ses fonctions après avoir osé pointer les failles de cette publication "complaisante"[12]. 

Quelles sont donc ces critiques émises envers cette méta-analyse "made in Cochrane" 

- Les résultats aboutissant à un taux d'efficacité vaccinale globale, mixent des données déséquilibrées en nombre d'études (18 sur le Cervarix contre simplement 7 sur le Gardasil alors que c'est ce dernier vaccin qui est utilisé à une très large majorité dans tous les pays industrialisés). Non inclusion d'au moins une étude concernant le Gardasil 9 qui a remplacé le premier vaccin quadrivalent. Un mélange d'études concernant 2 vaccins de compositions différentes (sur le nombre de génotypes viraux et de leurs adjuvants) pose un problème méthodologique également gênant. 

- L'autre reproche important est le choix unique de publications commanditées par les deux laboratoires producteurs, et laissant forcément des doutes sur la neutralité des résultats bien que les auteurs de Cochrane écrivent benoîtement que ces publications "étaient à faible risque de biais". Les auteurs ont de plus ignoré presque la moitié des articles éligibles, dont les fameuses données d'efficacité (ou plutôt de non efficacité) non publiées par le laboratoire Merck sur les essais initiaux du Gardasil. Dans le même registre de partialité, cet article a été corédigé par 6 auteurs, tous Britanniques, dont 3 ayant (ou ayant eu) des liens d’intérêts avec l'industrie du vaccin anti-HPV. 

- Le principe d'accepter, sans sourciller, que les études sur les effets indésirables s'établissent en comparant un vaccin avec un soi-disant "placebo" contenant en fait un adjuvant aluminique, mettant à mal la définition même du placebo.

- La critique du médecin Danois dénonçait enfin surtout les risques de cette vaccination capable de déclencher à son avis de graves dommages neurologiques, ce que les auteurs banalisent ou ignorent. 

Une méta-analyse récente (2020), portant sur 12 études randomisées, a été publiée dans le prestigieux journal de la Royal Society of Medicine [21]. Elle vient confirmer le doute sérieux qui existe sur l'efficacité réelle de ces 2 vaccins dans la prévention du cancer du col de l'utérus. Le choix des populations testées ne reflète pas forcément (âge) la cible de cette prévention vaccinale (adolescents). L'efficacité des vaccins sur la prévention des lésions CIN 1 n'a aucun intérêt pratique puisque ces lésions guérissent spontanément. Le mélange de lésions cervicales de tous les grades (CIN 1, 2, 3 et adénocarcinome in situ) ne signifie nullement une efficacité sur les lésions les plus graves (CIN 3 et pré-cancer) pour lesquelles il existe très peu de données. La surveillance de l'évolution des lésions CIN a été de trop courte durée (6-12 mois et le plus souvent moins de 6 mois) alors que l'intervalle habituel de surveillance est de 36 mois pour avoir un recul évolutif suffisant. Ces essais ont donc pu surestimer l'efficacité vaccinale pour des lésions qui auraient probablement régressé spontanément  

Quels renseignements peut-on tirer de l'expérience des pays à très fort taux de vaccinations ?

Incidence du cancer du col
 en Australie (1982-2014)  

Voyons ce qui se passe en Australie puisque ce paysdétient la médaille d'or de la vaccination anti-HPV. La campagne vaccinale a débuté en 2007 chez les fillettes, avec un taux qui frise actuellement les 80%. Ce pays a ensuite inclus un plan de vaccination généralisée de ses pré-adolescents en 2011. Un dépistage organisé des cancers du col par frottis avait été mis en place en 1991. Grâce à ce dépistage, l'incidence du cancer du col avait diminué de plus de moitié, passant de 15 cas/100.000 en 1982 à 7/100.000 en 2004. Mais depuis cette date l'incidence ne baisse plus, malgré une vaccination massive débutée en 2007

Les médias ont pourtant relayé l'annonce d'une future éradication des cancers du col dans ce pays, ce qui ne repose que sur des calculs statistiques aléatoires [13] et ne semble pas encore à l'ordre du jour. L'une des raisons de cette stagnation de l'incidence des cancers pourrait être la baisse du dépistage chez les femmes vaccinées qui se croient à tort, protégées définitivement par le vaccin. Par ailleurs, un effet paradoxal semble exister dans la mesure ou l'incidence des cancers du col augmente dans les classes d'âge des femmes  vaccinées. Ainsi, dans la tranche d'âge des 25-29 ans (vaccinées entre les âges de 18 et 22 ans), l'incidence est passée en 7 ans de 5,9 à 8 cas/100.000 entre les années 2007 et 2014. Durant la même période, cette incidence reste similaire ou diminue chez les femmes plus âgées, donc non vaccinées mais continuant à bénéficier du simple dépistage par frottis.

Médaille d'argent, la Grande Bretagne a débuté sa campagne de vaccination en 2008, en obtenant une couverture de plus de 85% d'adolescentes, après avoir débuté un dépistage des dysplasies du col en 1988. Ce dépistage organisé avait permis une baisse de l'incidence du cancer du col de 14/100.000 en 1993 à 9,4/100 000 en 2007, année précédant le début de la vaccination. Depuis cette date, ce chiffre global, tous âges confondus, stagne, étant à 9,6 en 2015.  

  

Incidence globale Grande Bretagne (1993-2014)

 

Incidence du cancer du col selon 
la tranche d'âge G.B.(1993-2014)

Si l'on détaille cette période post-vaccinale, 2008-2014, selon les tranches d'âge, on s'aperçoit que l'incidence du cancer a diminué chez les femmes les plus âgées, après 50 ans. Par contre, ce chiffre a augmenté chez les femmes les plus jeunes de la population Britannique:

- Dans le groupe d'âge 20-24 ans, l'incidence    

 est de 3,1 en 2008 à 4/100.000 en 2016.                     - Dans le groupe d'âge 25-34 ans, cette donnée est passée de 16,9 en 2008 à 19,7/100.000 en 2016    

 

Si l'on se penche sur la seule région Anglaise,

le changement est encore plus marqué.

Dans la tranche d'âge 25-29 ans (points rouges), l'incidence du cancer du col chez les jeunes Anglaises a doublé en 7 ans passant de 11 en 2007 à plus de 22/100.000 en 2015. Les courbes sont assez similaires pour les jeunes femmes Écossaises et Galloises. Or c'est dans ce créneau d'âge que l'on retrouve toutes les adolescentes ou jeunes femmes ayant pu recevoir une vaccination antérieure, dont certaines tardivement (vaccins dits de "rattrapage" après 16 ans).

L'une des hypothèses émises pour expliquer ces hausses rapides est celle d'une exposition plus importante et plus précoce aux HPV chez les adolescentes anglaises. L'autre explication repose sur une technologie plus fine de l'étude microscopique des frottis, dépistant des micro-cancers, voire des sur-diagnostics [14]. 

Quel est l'impact de la vaccination anti-HPV préalable dans cette augmentation significative des cancers du col à un âge inhabituellement précoce, en particulier lorsqu'une infection à HPV préexiste ? Le doute existe sérieusement…

Incidence 2006-2015 selon les 
tranches  d'âge, 20-49 ans (traits pleins)
et > 50 ans (pointillés)

En Suède, le vaccin Gardasil a été introduit en 2006 et  le programme de vaccination des pré-adolescentes a    a été débuté en 2010 pour atteindre une large couver-  ture approchant les 80% avec un "rattrapage" des          jeunes filles les plus âgées (18 ans)                                  

L'incidence globale des cancers du col a cru progressivement depuis 2006 où elle était alors de 9,7 pour atteindre  le chiffre de 14/100.000 femmes (2016).

Cette augmentation a touché en fait essentiellement les tranches les plus jeunes de la population féminine, ayant donc été soumises à une vaccination préalable. L'incidence a en effet augmenté en 10 ans dans la tranche des 20/24 ans, passant de 1,9 en 2006 à 3,3/100.000 en 2016, tandis que pour la tranche d'âge des 25/29 ans, elle évoluait durant 

la même période de 8,9 à 11,9/100.000 [15].

On voit que globalement, seule la population regroupant les femmes âgées de 20 à 49 ans (courbe en traits pleins) présente une augmentation de l'incidence du cancer du col depuis l'année 2005/2006, comme on l'observe sur le graphique ci-dessus. L'incidence augmente d'un tiers passant en 10 ans de 10,7 en 2006 à 15,7/100.000 en 2016. A contrario, la population âgée de plus de 50 ans (courbe en pointillé) ne subit aucune majoration de la fréquence de ce cancer du col.  

 

Incidence Norvège (1955-2015)

La Norvège a une politique similaire de prévention. Un dépistage organisé par frottis du col est proposé depuis 1995 et la vaccination anti-HPV des pré-adolescentes depuis l'année 2009.

L'incidence des cancers du col a suivi une régression jusqu'en 2007 avec un chiffre de 9,1/100.000 en 2008 et un plateau légèrement ascendant depuis avec 9,7 cas/100.000 en 2017.

Par contre, l'incidence chez les femmes de la tranche d'âge de 20/24 ans qui ont été en majorité vaccinées a nettement augmenté passant de 2,9 en 2006 à 7,8/100.000 en 2016.

Beaucoup d'inconnues restent donc en suspens quant à la réelle efficacité des vaccins anti-HPV. 

- En premier lieu, cette progression récente et constante du nombre de cancers du col dans des populations largement vaccinées interroge à juste titre [16]. 

- Si des adolescentes sont effectivement immunisées contre certaines souches oncogènes (HPV 16, 18 et autres), qui peut être certain que d'autres génotypes viraux ne viendront pas proliférer à leur place ? Est-ce que la vaccination ne serait pas capable de réactiver des HPV non ciblés par le vaccin ? Ce phénomène de remplacement de la prévalence des souches de HPV a été constaté chez des adolescentes ou jeunes femmes préalablement vaccinées par le Gardasil. Une réactivation avec prolifération pour les types de HPV 52 et 56, à risque oncogénique et non ciblés par le vaccin, a pu être ainsi observée au niveau du tractus génital [17]  

- L'étude pivot de Merck concernant l'évaluation initiale du Gardasil, et destinée à la FDA, avait inclus des personnes (dénommées "non naïves") qui avaient été contaminées préalablement par des souches virales oncogènes (en particulier 16 et 18). Les résultats de ce sous-groupe avaient retrouvé une augmentation (26%) de l'apparition de lésions dysplasiques du col par rapport au groupe placebo. 

Or la contamination par les HPV n'est pas toujours sexuelle. Un enfant peut être contaminé par voie cutanée ou voie génitale à sa naissance, ce type de virus étant très résistant à un environnement inhabituel et aux antiseptiques [18]. S'il persiste, quel sera le risque de vacciner une adolescente déjà porteuse d'un virus HPV ?

- La disparition des HPV des voies génitales après une contamination peut rester incertaine malgré l'existence de prélèvements virologiques négatifs. Prouver que le HPV n'est plus présent est impossible [19] et une réactivation virale peut donc ultérieurement se mettre en place. 

Il parait  donc crucial de n'utiliser ces vaccins que chez des individus "naïfs" de toute contamination préalable avec des HPV oncogènes.

- Quelle est la durée de protection éventuelle des vaccins anti-HPV réalisées chez des pré-adolescentes de 11-12 ans contre les génotypes censés être principalement ciblés (HPV 16 et 18) ? Dans une étude regroupant 17.622 femmes vaccinées par un schéma à 3 doses, le taux des anticorps anti-HPV 18 est devenu négatif dans 40% des cas 4 années plus tard [20].

- Est-ce qu'une protection contre les HPV oncogènes est synonyme d'éviction des cancers du col utérin qui apparaissent la plus part du temps de façon très décalée par rapport à la colonisation virale. Aucune étude à long terme n'a été menée dans ce sens, puisque le recul du début de ces vaccinations est insuffisant.

Dominique LE HOUÉZEC, Pédiatre.

conflits d’intérêt: néant (Sauf l’intérêt de l’enfant)

Bibliographie:

[1] BOSCH FX et coll. Chapter 1. Human papillomavirus and cervical cancer. Burden and assessment of causality. Journal of the National Cancer Institute Monographs.31:3–13 (2003).

[2] JACQUART AC. et coll. Distribution des génotypes de HPV dans les lésions génitales en France: étude Edith. BEH 2009; 29: 313-317

[3] SYRJÂNEN K. New concepts on risk factors of HPV and novel screening strategies for cervical cancer precursors. Eur J Gynaecol Oncol. 2008;29 (3) 205-21

[4] INVS-Santé publique France Cancer du col de l'utérus (mis à jour le 12/04/2018) 

[5] MILLER E. Risk of narcolepsy in children and young people receiving AS03 adjuvanted pandemic A/H1N1 2009 influenza vaccine: retrospective analysis. BMJ 2013;346:f794 

[6] Le laboratoire Merck est le  deuxième groupe pharmaceutique mondial depuis sa fusion avec Shering-Plough. Merck s'est illustré en 2005 par la découverte du scandale de l'anti-inflammatoire VIOXX qui s'est éteint grâce au versement de près de 5 milliards de $ pour mettre un terme aux poursuites judiciaires (La FDA estime à environ 28.000 le nombre de victimes décédées ou ayant fait l'objet de complications cardiaques).                     
[7] RIVA C. et SPINOSA J.P. La piqûre de trop. Pourquoi vaccine-t-on les jeunes filles contre le cancer du col de l’utérus ? Ed. Xenia, Vevey, 2010

[8] RIVA C, SPINOSA JP. Prescrire en questions: vaccin papillomavirus: quelle efficacité, quel risque? La Revue Prescrire 2013;33(357):552-556.

[9] MURALL CL, McCANN KS, BAUCH CT. Revising ecological assumptions about Human papillomavirus interactions and type replacement. J Theor Biol. 2014 Jun 7;350:98-109. doi: 10.1016/j.jtbi.2013.12.028. 

[10] MUNOZ N et coll. Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J. Nat Cancer Inst. 2010 (5):325-339

[11] ARBYN M. XU L. SIMOENS C. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database Syst Rev. 2018 May9;5

[12] JORGENSEN.L, GOTZSCHE P.C., JEFFERSON T. The Cochrane HPV vaccine review was incomplete and ignored important evidence of bias. BMJ evidence based medecine. 2018;23,5:165-168

[13]  HALL M.T. et coll. The projected timeframe until cervical cancer elimination in Australia: a modelling study. The Lancet 2019; 4, 1: 19-27

[14] CASTANON A. Is the recent increase in cervical cancer in women aged 20–24 years in England a cause for concern? Preventive Medicien. 2018 107: 21-28

[15] ANDERSSON L.Increased incidence of cervical cancer in Sweden: Possible link with HPV vaccination. Indian Journal of medical ethics. 2018 doi: 10.20529/IJME.2018.037 (L'article a été signé sous un pseudonyme, l'auteur craignant des répercussions personnelles du fait des critiques concernant une vaccination. Son éditeur a déclaré l'article retiré un mois plus tard, disant ne pas pouvoir retrouver l'auteur réel...) 
[16] DELEPINE N. et G. Hystérie vaccinale.  Vaccin Garadasil et cancer: un paradoxe. fauves éditions (2018)
[17] SABEENA S. Possible non‐sexual modes of transmission of human papilloma virus. The journal of obstetrics and gynaecology research. 2017;43, 3: 429-435

[18] SODERLUND-STRAND A. et coll. Change in population prevalences of human papillomavirus after initiation of vaccination: The high-throughput HPV monitoring study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2014;23(12):2757-64

[19] BROWN DR et coll. Human papillomavirus in older women: new infection or reactivation? J Infect Dis. 2013 Jan 15;207(2):211-12
[20] JOURA E.A. et coll. HPV antibody levels and clinical efficacity following administrationof a prophylactic quadrivalent HPV vaccine : 2008; 26, 52: 68446851 
[21] REES C.P.  et coll. WillHPV vaccination orevent cervical cancer? Journal of the RoyalSociety of Medicine. 2020;113 (2):64-78